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2、肠源GIP对糖尿病的性激干预作用

GIP是由位于小肠上段的内分泌K细胞分泌的一种葡萄糖依赖性促胰岛素分泌的肠泌激素。

研究表明，分泌GIP可以调节脂质代谢，及其究进并与T2DM的糖尿发病密切相关。在正常人体中GIP具有促胰岛素分泌功能但是病干对T2DM患者而言这种功能基本丧失。持续不断的预研高血糖状态可能是导致T2DM患者肠促胰岛素作用减弱的主要原因。因此探究GIP的肠源促胰岛素分泌功能以及对GIP抵抗的相关研究有助于阐明T2DM的发病机制。

GIP的性激受体遍布全身各个器官，包括：胰岛细胞、分泌胃肠道、及其究进脂肪组织、糖尿心脏、病干大脑等。预研GIP直接作用于脂肪细胞，肠源呈剂量依赖性增强脂蛋白脂酶活性和脂肪酸的合成，促进脂肪组织生长。阻断GIP信号后能防止肥胖的发生及高脂饮食所导致的胰岛素抵抗。GIP作用于胰岛β细胞，可以促进β细胞增值，防止β细胞凋亡。在胰岛素作用减弱的情况下，GIP能减少脂肪的氧化，促进脂肪的蓄积。营养物质如葡萄糖和脂肪的摄入能促进GIP的分泌，葡萄糖与GIP协同刺激胰岛素分泌。

最近研究发现，GIPR信号激活脂肪细胞和肝脏中脂肪的积累，在胰岛素抵抗的发展中起着重要的作用。长期高热量饮食刺激K细胞生长和GIP的分泌量，T2DM早期GIP的促胰岛素效应降低，但是其促进脂肪生成、蓄积及胰高血糖素分泌的作用仍然存在；GIP分泌增多造成脂质沉积，诱发脂肪组织的炎症反应，加重IR；胰高血糖素分泌增加，加重了高血糖症状。研究表明GIP在T2DM患者中似乎是有抵抗力的。GLP-1的促胰岛素活性为T2DM患者提供了比GIP更好的治疗，这也是同为肠促胰岛素，以GLP-1为基础的药物在临床中得到广泛应用，而以GIP为基础的药物却未能进入临床的原因。

3、PYY对糖尿病的干预作用

PYY是由位于结直肠的内分泌L细胞分泌通过旁分泌和内分泌的方式分泌的一种由36个氨基酸组成的多肽，存在有两种形式PYY3-36和PYY3-37，两者的生理功能相同，循环中主要以PYY3-36形式存在。PYY由摄食刺激产生，摄食后循环中PYY的量缓慢上升，其中脂类物质对PYY的刺激作用最强。PYY的主要生理功能是延缓胃排空，延长食物在肠道的滞留时间，使食物中的营养成分得到有效吸收。

临床研究表明，胃旁路手术是治疗严重肥胖的有效措施，手术后患者所表现出的食欲减退，摄食量减少与PYY分泌量增加显著相关。Haver等研究发现静脉注射PYY会引起大鼠食欲减退，且这种效果在肥胖和精瘦大鼠中具有一致性，缺乏PYY会导致小鼠发生不同程度的肥胖；Enriori等人研究发现儿童肥胖与体内PYY分泌水平相关，空腹PYY水平高超重程度低。长期使用PYY可以减少摄食，降低体重；肥胖人群与正常人相比易发生食欲调节肽受损，这对PYY发挥其抑制摄食的效应是不利的。正常人群在注射PYY3-36后摄食减少，由PYY引起的这种摄食减少效应在肥胖者和正常人群中没有区别，这表明肥胖者依然存在对PYY的敏感性。因此，有望成为治疗肥胖的一个新靶点。

4、CCK对糖尿病的干预作用

CCK是由位于近端小肠上的分泌细胞受到脂类物质和蛋白质类营养物质的刺激而分泌的一种肠泌激素，脂肪是一种内源性CCK分泌的强刺激剂

CCK生理作用十分丰富，受体广泛分布于消化系统、中枢神经系统、迷走神经、外周组织等，胰腺和胆囊是CCK的主要靶器官，其生理活性具有种属差异和组织特异性。CCK受体分为两种，CCK-1R和CCK-2R；CCK-1R主要分布在外周组织，CCK-2R主要存在于中枢神经系统。膳食中的营养物质进入十二指肠后刺激特定内分泌细胞分泌CCK。CCK可以释放到血液中随之进入体循环，也可以通过激活胃肠道迷走传入神经与重要的餐后效应发挥协同作用，如延缓胃排空、刺激胰岛素分泌和降低胰岛素诱导的食欲增强等。

近来的研究发现，体内CCK及其受体的变化可能与糖尿病的发病或病情控制有关。Hasegawa等研究表明，与正常个体相比，T2DM患者CCK分泌减少，CCK水平的降低会进一步导致胰岛素分泌减少及食欲增加，因此糖尿病患者CCK水平的降低可能是糖尿病众多发病因素中的一个。肥胖是诱发T2DM的主要原因，肥胖人群可能存在CCK分泌或代谢障碍及CCK抵抗。敲除CCK-IR的大鼠前期出现肥胖等症状，后期逐渐出现糖尿病早期的临床表现，例如：胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱、胰腺功能减退与人类T2DM症状极为相似。CCK可通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B（proteintyrosinephosphatase-1B，PTPlB）改善胰岛素抵抗。相关的临床研究显示，CCK能有效增加胰岛素分泌并使餐后血糖降低。糖尿病患者常伴有胰腺功能不全，研究发现这是由于胰腺细胞内Ca2+和M92+紊乱造成的，CCK能改善胰腺功能不全的状况，由此可见CCK在促进胰岛细胞的生长和胰岛素的分泌及过程中均发挥着重要作用。

三、肠源性激素在糖尿病干预中的研究进展

1、GLP-1促分泌物

Kim等人综述了味觉感受器，即甜、苦、胆汁酸，对GLP-1促分泌作用。在各种刺激中，天然糖如：单糖、二糖和低聚糖以及人造糖能够刺激T1R1、T1R2和T1R3等甜味受体。此外，不消化的糖类，如低聚果糖和。C-葡萄糖基异槲皮苷刺激GLUTag细胞产生GLP-1。人参是一种典型的能刺激甜味受体的物质，人参中含有人参皂苷、酸陛多糖、多肽等成分，具有抗高血糖、降低糖尿病、改善胰岛素抵抗的作用。LiuC（等人证明人参主要成分人参皂苷Rbl诱导NCI-H716细胞增加GLP-1分泌及GCG基因表达水平上调，且在糖尿病大鼠模型表现出抗糖尿病效果。化合物K是人参二醇皂苷的代谢产物，通过胆汁酸受体TGR5刺激NCI-H716细胞中GLP-1的分泌。除了甜味受体，有关苦味受体与GLP-1分泌的增加的新兴研究正在进行，苦味物质可以以口服的方式进入人体并且无热量摄入。苦味受体在肠内分泌细胞系中表达，如STC-1和NCI-H761细胞。苦味信号主要通过降低cAMP水平和IP3／DAG两个主要途径传导。苦瓜作为苦味物质的代表，除了抗糖尿病作用外，还具有预防癌症、抗炎、抗菌、抗氧化和抗肥胖，野生苦瓜通过其富含苦味化合物引起STC-1细胞分泌GLP-1。柴胡的己烷项提取物通过苦味信号途径诱导GLP-1分泌。在T2DM小鼠治疗中，龙胆根水提取物以剂量依赖的方式分泌GLP-1，防止餐后高血糖。当归根提取物通过刺激在肠内分泌L细胞和胰岛卢细胞中的表达的GPRll9诱导GLP-1和胰岛素分泌。

2、DPP-IV抑制剂

DPP-4抑制剂药物在2006年首次被FDA临床批准为糖尿病临床治疗药物，并且准许被用作通过增强GLP-1活性促进胰岛素分泌的附加抗糖尿病药物。它们作为附加药物不会增加心脏病、低血糖或死亡的发生率。此外，与磺酰脲作为单一药物治疗相比，由于DPP-4抑制剂通过肠促胰岛素进行负反馈调节，因此DPP-IV抑制剂的共同给药不会诱发低血糖症状。DPP-IV抑制糖尿病相关并发症，尤其是。肾病有改善作用，因为DPP-4在肾脏的表达最高。小檗碱抑制DPP-4是由小檗碱的正电荷残基和DPP-4的负电荷残基之间的静电吸引相互作用引起的。木槿多酚提取物不仅通过抑制体内DPP-4蛋白水平来改善胰岛素抵抗，而且还可以预防糖尿病肾病。

花青素3，5-二葡萄糖苷广泛存在于芳香族果汁中，作为DPP-IV抑制剂其对DPP-4活性的抑制作用强于氰化和氰化3一葡萄糖苷。Yudi等研究表明蒲公英籽提取物和葡萄籽原花青素抑制DPP-IV活性。小豆草提取物是降低DPP-IV和α-葡萄糖苷酶活性的有效物质，该提取物可减轻炎症细胞因子（IL-lβ和IFN-y）引起的胰岛素分泌减少，同时增加脂肪细胞（3T3-L1）葡萄糖转运蛋白表达水平[461。此外，有研究表明青蒿提取物具有糖尿病预防作用，因为它通过激活心肌细胞中的P13K／AKT途径增加葡萄糖效用。草本植物如迷迭香、栀子等含有多种黄酮类化合物和植物化学物质，具有抑制DPP-IV和PTPlB的作用，PTPlB在胰岛素分泌和胰岛素信号转导中起重要作用。

四、总结和展望

血糖控制、改善代谢紊乱和减轻药物副作用是糖尿病的有效治疗策略。营养物质通过激活位于EECs的各类营养物质感应受体，激活不同的信号通路，进而引起了胞内Ca2+/K+浓度的升高，促进肠源性激素的分泌。肠源性激素干预糖尿病的主要途径是：1、调节糖脂代谢，改善葡萄糖稳态；2、增强胰岛细胞功能，改善IR；3、控制食欲，改善肥胖。迄今为止已有大量的研究数据表明天然产物具有潜在抗糖尿病作用，但是相关的机制并未阐明，肠源性激素的发现为相关研究提供了思路。最新研究表明天然成分的组合可以产生协同作用，刺激肠源性激素分泌作为糖尿病治疗剂发挥作用。

肠源性激素作为连接肠脑轴、肠肝轴的重要物质，在增强饱腹感、抑制食欲、促进胰岛素分泌、增加胰岛素受体敏感性等方面发挥着重要的作用。肠肝轴是肠源性激素发挥作用的途径之一，肝脏和肠道经胆管、门静脉和体循环进行双向交流，在生物学功能上密切相关、相互影响。肝脏产物影响肠道菌群组成和屏障完整性，肠道因子调控肝脏的胆汁酸合成和糖脂代谢，因此肠源性激素通过肠肝轴干预代谢为阐明肠源性激素发挥糖尿病治疗作用提供了一个思路，但是目前相关的研究非常的少，因此未来还需要进一步的实验阐明。

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